Основан в 1-й половине XVII века (около 1640—1650 гг.) в селе Бизюково Дорогобужского уезда отпрыском вельможи Миши Глебовича Салтыкова Фёдорвеем с братьями. Учреждён он был с благословения Киевского митрополита как православный. К 1648 году Ф. М. Салтыков принял в монастыре постриг с именованием Сергий. Базу братии составили монахи православного мужского Кутеинского монастыря Оршанского повета.
В критериях проводимой польским правительством политики полонизации жизни, насаждения католицизма и унии на Смоленщине, монастырь делал функцию сбережения веры и народных устоев жизни. В 1653 году подьячий Разрядного приказа Д. Мордасов писал, что в храмах Дорогобужского уезда униатский епископ А. Золотой-Квашнин меняет «московские» антиминсы на «киевские», и только в Бизюкове монастыре «ему не далися такие пакости учинить и в церков ево, что пса, не пустили… бизюковский старец Сергей Салтыков произнес ему, что тот монастырь уфундован на ево родительских гробех».
До 1654 года монастырь был в церковной зависимости от константинопольского Патриарха и управлялся Киевским митрополитом. После взятия Смоленска в 1654 году монастырь перешёл в ведение Патриарха Столичного и всея Руси. Грамотой от 22 ноября 1656 года правитель Алексей Михайлович повелел иеромонаху Сергию (Салтыкову) «ведать» монастырём «со всякими монастырскими угодьи», также выстроить Успенский храм.
29 октября 1689 года грамотой патриарха Иоакима монастырь стал ставропигиальным; настоятелем был назначен, в 1692 году, прежний игумен Варфоломей. В период 30 сентября 1711 — 25 июня 1717 гг. монастырь был переведён в подчинение Смоленской епархии — для лучшего надзора за братией «за дальностию царствующаго града».
Архимандрия в монастыре была учреждена 25 января 1705 года. До 1720 года монастырём управлял архимандрит Иоасаф (Дранник) которого сменил архимандрит Иннокентий (Лапицкий). В 1735—1738 годы смоленский епископ Гедеон (Вишневский) неудачно пробовал лишить монастырь ставропигии, обвинив братию в сострадании опальному Тверскому архиепископу Феофилакту (Лопатинскому); был арестован архимандрит монастыря Иоасаф (Маевский), монастырь опечатали. Спустя некое время обитель была открыта под управлением, переведённого из Новгородского Свято-Духова монастыря, архимандрита Артемия.
В 1743 году в грамоте Елизаветы Петровны упоминается архимандрит Феофилакт. В это время, по переписи 1744 года, монастырь имел наикрупнейшие на Смоленщине владения с 3219 душами мужского пола. В вотчинах было 4 села (Подмонастырная слобода, Сверколучье, Усвятье, Пушкино), 68 деревень. Не считая того, к нему был приписан Свирколуцкий монастырь.
В мае 1748 года преемник архимандрита Артемия, архимандрит Мелхиседек (Борщов) — родственник В. Н. Татищева, прислал ему по его просьбе три тетради, текст которых Татищев именовал как Иоакимовская летопись.
В 1764 году, при секуляризации, монастырь растерял вотчины; был отнесён ко 2-му классу с оставлением ставропигии.
В XVIII веке в монастыре находились церковь Архистратига Миши (1726; каменная с 1759), надвратная церковь св. Жору Победоносца (1726 либо 1729), Успенский храм (1658; в 1728 — возобновлён, в 1762 — сгорел, с 1774 или 1784 — каменный), церковь Воздвижения Креста Господня (предположительно, обновлённая в 1658 году, сгорела в 1762), домовая церковь Великомученицы Варвары, при келиях (с 1794; имелась частичка мощей святой в ковчежце, приобретённая первым архимандритом монастыря Иоасафом (Дранниковым) в Киеве), колокольня с примыкавшей к ней каплицей-усыпальницей, настоятельский и братский корпуса, хозяйственные постройки.
В 1788—1795 годах настоятелем монастыря был Гервасий (Линцевский).
4 декабря 1803 года Бизюков монастырь совместно с Свирколуцким монастырём был упразднён, Крестовоздвиженская церковь обращена в приходскую. Монахи были переведены в Новогригорьевскую пустынь (Екатеринославской епархии), которая стала называться Бизюковым Григорьевским монастырём.
В Величавую Русскую войну сохранившиеся церкви были разрушены.
